Bercerita tentang seorang muslim India bernama Rizwan Khan (Shahrukh Khan) yang sejak lahir menderita penyakit Autisme (Asperger syndrome). Dia mengalami kesulitan dalam berkomunikasi dengan lingkungan sekitarnya. Akan tetapi, dia memiliki IQ yang sangat tinggi dan uniknya lagi Rizwan sudah fasih berbahasa Inggris sejak kecil tanpa ada yang mengajarinya. Rizwan tinggal bersama dengan ibu(Zarina Wahab) dan adik laki-lakinya Zakir Khan (Jimmy Shergill) di wilayah kumuh Borivali, Mumbai.Pada usia 18 tahun, sang adik mendapatkan beasiswa untuk belajar di Amerika Serikat. Tidak berapa lama kemudian sang ibu meninggal dunia karena gangguan jantung. Sebelum menghembuskan nafas terakhirnya, sang ibu berpesan kepada Rizwan agar Rizwan bisa hidup bahagia seperti adiknya, Zakir. Zakir lalu memboyong Rizwan untuk tinggal bersamanya di San Fransisco dan memberikan pekerjaan sebagai sales obat kecantikan di perusahaannya. Istri Zakir, Haseena (Sonya Jehan) seorang dosen psikologi adalah orang pertama yang merasakan keanehan tingkah Rizwan. Dari situ akhirnya dideteksi kalau Rizwan menderita Sindrom Asperger. Lewat sejumlah terapi, Rizwan akhirnya bisa hidup mandiri di San Fransisco yang keras sebelum akhirnya jatuh cinta dengan Mandira (Kajol), janda beranak satu yang membuka salon kecantikan di San Fransisco.
Bagi Rizwan, sosok Mandira adalah salah satu bentuk kebahagiaan yang selama ini dicarinya seperti pesan sang ibu sebelum meninggal. Walaupun sempat ditentang oleh sang adik karena perbedaan agama antara Rizwan yang muslim dengan Mandira yang Hindu, namun pernikahan mereka berjalan harmonis. Kehidupan keluarga yang harmonis antara Rizwan, Mandira dan sang anak semata wayang mereka, Sameer (Yuvaan Makaar) berubah total saat sejumlah teroris yang mengatasnamakan agama dan suku menyerang menara kembar World Trade Center di New York pada September 2001. Sebuah peristiwa memilukan kemudian terjadi dalam keluarga kecil Rizwan di mana mereka harus kehilangan Sameer yang dibunuh secara sadis oleh teman sekolahnya karena isu rasial.
Mandira yang terpukul lalu mengusir Rizwan dan mengusirnya. Rizwan yang putus asa karena harus berpisah dengan orang yang sangat dicintainya lalu memulai petualangannya melintasi berbagai negara bagian Amerika Serikat demi bertemu dengan calon Presiden Barrack Obama yang sedang berkampanye keliling Amerika. Tekadnya hanya satu, memberitahu Presiden Amerika Serikat terpilih bahwa namanya adalah Khan dan dia bukan teroris. Berhasilkah Rizwan bertemu dengan Presiden Amerika Serikat ? Bagaimanakah nasib rumah tangga Rizwan dan Mandira ?
